Isoimmunizzazione materno fetale e malattia emolitica del neonato: un caso di medicina forense

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Recentemente mi sono occupata di una perizia medica per una causa inerente la vicenda clinica di una donna, la cui seconda gravidanza ha avuto esito in isoimmunizzazione materna e in malattia emolitica neonatale.

In particolare in qualità di medico forense ho avuto l’incarico di valutare la condotta dei sanitari che hanno avuto in cura la signora nel corso delle sue due gravidanze, con l’obiettivo di stabilire l’eventuale nesso di causa con la patologia sopravvenuta.

L’isoimmunizzazione è causata dalla trasmissione di anticorpi materni che attraversano la placenta ed è provocata, in genere, dall’incompatibilità materno-fetale del fattore sanguigno Rh: quest’ultima si può sviluppare quando una donna con sangue Rh negativo concepisce un feto con fattore Rh positivo.

Una piccola parte del sangue fetale può passare nel circolo materno durante tutta la gravidanza, mentre il passaggio maggiore avviene al momento del parto, oppure in corso di emorragie anche asintomatiche del III trimestre. Il contatto tra sangue Rh positivo fetale e sistema immunitario materno, stimola la produzione di anticorpi materni contro il fattore Rh (isoimmunizzazione).

Nelle successive gravidanze, gli anticorpi possono raggiungere il feto attraverso la placenta, provocando la distruzione dei globuli rossi fetali. Il sistema emopoietico fetale, come risposta all’anemia, incrementa la produzione di cellule ematiche e immette in circolo forme immature di globuli rossi dette eritroblasti; per questo motivo tale patologia è conosciuta anche con il nome di eritroblastosi fetale. Qualora il midollo osseo non riesca a compensare con la sua produzione la severità dell’anemia, anche milza, fegato e cuore iniziano a produrre globuli rossi e questo meccanismo prende il nome di eritropoiesi extramidollare.

I feti più gravemente colpiti sviluppano una severa anemia in utero con morte fetale intrauterina oppure nascono con idrope fetale. Questi neonati sono molto pallidi, hanno edemi generalizzati, versamento pleurico e peritoneale. A causa dell’eritropoiesi extramidollare, il fegato e la milza sono aumentati di dimensioni, si può verificare insufficienza cardiaca congestizia.

I neonati con anemia emolitica meno grave possono essere anemici, ma non presentano edemi o altri segni di idrope; quelli colpiti in maniera lieve possono essere leggermente o affatto anemici alla nascita. I neonati colpiti vanno solitamente incontro, subito dopo la nascita, a iperbilirubinemia, a causa del continuo effetto emolitico degli anticorpi che hanno superato il filtro placentare e sono rimasti nel circolo fetale. Alla nascita, i neonati affetti possono sviluppare un ittero a bilirubina indiretta, secondario alla lisi dei globuli rossi, con la deposizione di bilirubina soprattutto a carico delle strutture del sistema nervoso centrale.

Ad oggi è possibile, anzi doveroso prevenire la malattia emolitica del neonato e la isoimmunizzazione materna con la immunoprofilassi, cioè con la somministrazione di immunoglobuline nella madre che impediscono che ella produca anticorpi contro i globuli rossi del feto. In passato tale immunoprofilassi veniva fatta al momento del parto, ma nonostante ciò si verificavano una piccola percentuale di isoimmunizzazione legato ad emorragie anche asintomatiche al livello placentare che si possono verificare nel III trimestre, per tale motivo, negli ultimi anni si è ricorso alla immunoprofilassi a partire dalla 28 settimana di gravidanza.

 

Il caso che ho esaminato riguardava una signora con gruppo sanguigno 0 negativo che ha avuto una prima gravidanza a decorso apparentemente regolare, alla quale durante il periodo di gestazione nel terzo trimestre non era stato proposto alcun trattamento di immunoprofilassi

Nel libretto della gravidanza era stato correttamente riportato il gruppo sanguigno della madre, con Rh negativo, assieme al gruppo sanguigno del padre indicato con Rh positivo. Al momento del parto la signora risultava già immunizzata per cui non ha eseguito immunoprofilassi.

Alla seconda gravidanza la signora ha effettuato i controlli prescritti dai quali è emersa l’insorgenza della malattia emolitica del neonato: quest’ultimo dopo parto indotto è stato ricoverato in terapia intensiva per eseguire exanguino-trasfusione per rapido incremento dei valori di bilirubina.

CONSIDERAZIONI SPECIALISTICHE

La mancata esecuzione di immunoprofilassi nella prima gravidanza ha causato l’alloimmunizzazione materna anti D con conseguente malattia emolitica neonatale avvenuta nella gravidanza successiva.

In pratica l’insorgere della patologia è imputabile a una non corretta gestione della gestante Rh negativo non immunizzata.

La malattia emolitica del neonato è infatti ampiamente prevenibile con la prevenzione della isoimmunizzazione della gestante Rh negativo mediante la immunoprofilassi.

L’azione della somministrazione esogena di IgG per sopprimere la risposta immune come nel caso della profilassi anti-D, è nota come soppressione immune anticorpo-mediata: l’effetto è tale che l’esposizione susseguente all’antigene di D non provoca una risposta immune secondaria, quanto piuttosto una risposta primaria. come se il sistema immune non avesse mai incontrato l’Ag D.

In passato si eseguiva la somministrazione esogena di IgG dopo il parto, ma è stato rilevato da Bowman et Al . che, nonostante tale profilassi, vi fosse comunque una sensibilizzazione anti D nel 1-2% dei casi, derivante da emorragie feto-placentari del III° trimestre.

È sulla base di questi presupposti che è stata proposta la profilassi antenatale adiuvante: nell’esperienza degli Autori la somministrazione supplementare a 28-30 settimane ha ridotto il numero di casi sensibilizzati da 1,8% a 0,l%.

Una recente revisione sistematica della Letteratura sull’efficacia clinica della profilassi anti-D prenatale condotta su studi che valutavano l’outcome neonatale di gravide di Rh (D) negative sottoposte o meno a profilassi prenatale a 28 settimana ha evidenziato una riduzione significativa della sensibilizzazione con frequenze che passavano da 2.2% allo 0- 0,2%.

Sulla base di questi presupposti, numerose Società lnternazionali hanno stilato le raccomandazioni per la profilassi da eseguire in epoca prenatale a completamento della profilassi da eseguirsi entro le 72 ore dal parto in caso di nascita di neonato Rh D positivo:

  1. La Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada (SOGC) suggerisce 300 pg a 28 settimane (livello di evidenza A) o due dosi di 100-120 pg a 28 e 34 settimane. Secondo le Linee Guida di questa Società un’ulteriore somministrazione di lg anti D non sarebbe necessaria a 40 settimane, ad eccezioni dei casi in cui la precedente somministrazione non sia stata eseguita prima delle 28 settimane (livello di evidenza C).
  2. La Società italiana di Medicina Trasfusionale e lmmunoematologia e la Società italiana di Ostetricia e Ginecologia (SIGO) raccomandano 250-300 pg a 28 settimane
  3. La American Society of Clinical Pathologists (ASCP) suggerisce 300pg a 28-30 settimane.
  4. L’American College of Obestricians and Gynecologist (ACOG) raccomanda la profilassi a 28 settimane, ma non specifica la dose (livello di evidenza A).
  5. La US. Preventive Services Task Force (USPSTF-Stati Uniti) raccomanda 300ug a 24-28 settimane.
  6. Il National Institute for Clinical Excellence (NICE)- Regno Unito, nelle Linee Guida pubblicate nel 2002 ed aggiornate nel 2005. indica 100pg (500 Ul) a 28 e 34 settimane;
  7. Il National Health and Medical Research Council (NHMRC—Australia) e la Royal Australian and New Zealand College of Obstetricians and Gynaecologists (RANZCOG) suggeriscono l25ug a 28 e 34 settimane .

Secondo tutte le precedenti linee guida ogni paziente alla prima visita prenatale dovrebbe essere testata per gruppo sanguigno ABO e lo status Rh e il test indiretto all’Antiglobulina (test di Coombs indiretto). Le pazienti con riscontro di Rh D e test di Coombs indiretto negativi sono le candidate alla profilassi anti D a meno che non siano noti lo status Rh del padre e del nascituro e che la paternità sia certa. La profilassi prenatale con lg anti-D raccomandata viene eseguita generalmente alla 28ma settimana di gravidanza (300 ug)

Nel caso in esame, nella prima gravidanza la paziente era stata testata per il gruppo sanguigno e il test di Coombs, ma non è stata eseguita correttamente la somministrazione di immunoglobuline prevista alle 28 settimane, inoltre la negatività del test di Coombs a 30 settimane, dimostra che la signora per quell’epoca gestazionale non era ancora immunizzata; peraltro la somministrazione di immunoglobuline come previsto alle 28 settimane sarebbe stata efficace nell’evitare la successiva isoimmunizzazione. Non essendo stata sottoposta alla corretta profilassi a 28 settimane, sfortunatamente la paziente al momento del parto era già immunizzata, per tale motivo non sono state correttamente somministrate le immunoglobuline, in quanto all’epoca sarebbero state inutili.

La carenza assistenziale è stata anche rimarcata nelle ecografie, condotte a cadenza bisettimanale proprio per il rischio di malattia emolitica del neonato, nelle quali viene chiaramente espressa la mancanza di profilassi. Il rispetto delle linee guida e l’immunizzazione a 28 settimane, avrebbe evitato nel 99,9% dei casi l’isoimmunizzazione materna e la conseguente complicanza della successiva gravidanza. Per le prossime gravidanze il rischio di isoimmunizzazione e di malattia emolitica del neonato è da ritenersi elevato.

Fonti:

Bowman JM, Chown B, Rh isoimmunization during pregnancy: antenatal prophylaxis. Can Med Assoc J 1978;118:623-7

Jones ML, Wray J, Wight J et al. A review of the clinical effectiveness of routine antenatal anti-D prophylaxis for Rhesus-negative women who are pregnant. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:892-902.

SOGC Practice guidelines Prevention of Rh alloimmunization 2003 JOGC 133:1-8 2003

ACOG practice bulletin. Prevention of Rh D alloimmunization. Number 4, May 1999. Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologist. American College of Obstetrics and Gynecology. Int J Gynaecol Obstet 1999; 66:63-70

National Health and Medical Research Council. Guidelines on the prophylactic use of Rh D immunoglobulin (anti-D) in obstetrics. Commonwealth of Australia 2003.

 

 

 

 

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